Глицин: часть 1. Мал да удал: глицин в живой природе

Синтез глицина

Аминокислота глицин является заменимой протеиногенной аминокислотой. Это значит, что глицин входит в состав белков. Он присутствует в больших количествах в желатине, в виде амида он является составной частью гормонов вазопрессина и окситоцина. Вазопрессин, как явствует из его названия, это гормон, сужающий сосуды и поднимающий артериальное давление. Окситоцин – это гормон, способствующий сокращению гладкой мускулатуры, в большом количестве он выделяется во время родов, заставляя сокращаться матку и выталкивать плод из чрева.

Глицин входит в состав глутатиона, гиппуровой и гликохолевой кислот. В организме человека также вырабатывается N-метил-производное глицина – саркозин. Это производное холина и аминокислоты метионина.

Глицин является источником таких важных метаболитов, как креатин, пуриновые основания и порфирины, из которых образуется белок крови гемоглобин.

Будучи заменимой аминокислотой, глицин может  легко синтезироваться в организме. Он образуется в процессе следующих реакций: расщепление аминокислоты серина, синтез из воды и аммиака,  аминирование глиоксиловой кислоты,  деметилирование саркозина.

Функции серина

1. Энергетическая функция – превращение в пируват, далее в ацетилКоА и сгорание с выходом энергии
2. Глюконеогез – превращение в глюкозу через пируват и ацетилКоА
3. Структурная функция
4. Каталитическая функция
5. Иммунологическая функция
6. Медиаторная
7. Регуляторная

6. Роль ТГФК

Участвует:

• в метаболизме аминокислот

(серин

глицин, гомоцистеин

метионин),

• в синтез нуклеиновых кислот (пуриновые

основания, тимидиловая кислота),

• в образовании эритроцитов

• в образовании ряда компонентов нервной ткани

8.

Роль ТГФК в синтезе нуклеиновых кислот

ДНК

Пурины

Синтез глицина из углекислого газа и аммиака

В печени позвоночных (и человека) при участии фермента ГлицинСинтазы глицин может образовываться из углекислого газа, аммиака, а также активной формы витамина В9 —  N5N10МетиленН4Фолат (см. реакцию 1) и НАДН+Н. Реакция обратима, т.е. глицин  может деградировать до углекислого газа и аммиака с образованием метилированной формы Фолата и НАДН+Н. Реакция идет в присутствии активной формы витамина B6 пиридоксальфосфата. Таким образом, для синтеза глицина нужно два витамина: фолиевая кислота (B9) и пиридоксин (B6). Фолиевая кислота содержится в свежей зелени, а также в печени, но вот беда, при тепловой обработке она разрушается. Пиридоксин содержится в семенах подсолнечника, отрубном хлебе, фасоли,  красной морской рыбе и других продуктах.

10. В обмене одноуглеродных фрагментов важную роль играет витамин В12

Витамин: В12, кобаламины

(цианокобаламин,гидроксикобаламин и

др.)

Источник:

1. В природе синтезируется бактериями,

актиномицетами и сине-зелёными

водорослями.

2. Искусственно синтезируют по методу

Роберта Бёрнса Вудворда (1973)

3. Содержится много в печени, почках, а

также в рыбе, яйцах и молочных

продуктах

Образуется в толстой кишке микрофлорой

кишечника, вопрос усвоения рассматривается

Д. Ходжкин в 1955

Суточная потребность в В12 для взрослого человека 0,003 мг.

Всасывание: в средней и нижней части подвздошной кишки в комплексе с

фактором Кастла

Транспорт в крови: в комплексе с транскобаламинами I и II

Особенности обмена глицина

При превращении серина в глицин образуется N5,N10-метилен-ТГФК:

Из глицина могут образовываться:

1. порфирины – гемоглобин
2. серин ——> фосфолипиды
3. парные желчные кислоты
4. пуриновые основания и нуклеиновые кислоты
5. креатин и креатинфосфат
6. гиппуровая кислота
7. глутатион
8. глиоксиловая кислота HOOC-C(=O)-H —> -С(=О)-Н + CO2 – формиат связывается с ТГФК и используется для синтеза ДНК, РНК и т.д.

13. Мегалобластическая анемия

норма

Мегалобластическая анемия

Взаимодействие с системами органов

Поджелудочная железа

Глицин имеет глицинергические рецепторы, экспрессируемые на панкреатических α-клетках (опосредующих ответные эндокринные реакции, такие как регуляция глюкагона [46]), и стимулирует высвобождение глюкагона при воздействии на названные клетки в пределах 300-400 мкм и максимума 1.2ммоль до достижения в четыре раза большей секреции.23)Глицин не взаимодействует с секрецией инсулина in vitro.

Обмен фенилаланина и тирозина, наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена данных аминокислот

Обмен фенилаланина и тирозина

В организме фенилаланин используется только в синтезе белков. Весь неиспользованный запас аминокислоты превращается в тирозин. Тирозин, кроме синтеза белков, необходим для синтеза тиреоидных гормонов, катехоламинов и пигментов.

Катаболизм фенилаланина и его нарушения

Фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам, поскольку ткани животных не обладают способностью синтезировать его бензольное кольцо. В то же время тирозин полностью заменим при достаточном поступлении фенилаланина с пищей. Объясняется это тем, что основной путь превращения фенилаланина начинается с реакции гидроксилирования с образованием тирозина.

Фенилкетонурия I

Этиология. Заболевание вызывает снижение активности фермента фенилаланин-4-монооксигеназы, обеспечивающей превращение фенилаланина в тирозин. Фермент имеется только в печени, почках, поджелудочной железе.

Патогенез. В патогенезе ФКУ имеют значение многие обстоятельства, в частности:
значительное накопление в тканях и жидкостях больного фенилаланина и его производных (фенилпировиноградная, фенилмолочная (миндальная), и вызванный ими ацидоз, прямое токсическое действие указанных веществ на центральную нервную систему, которое заключается в торможении фенилаланином активности ряда ферментов и нарушение синтеза моноаминовых нейромедиаторов — тирамина, октопамина, нарушение синтеза серотонина, т. к. фенилаланин-4-монооксигеназа одновременно осуществляет гидроксилирование триптофана до 5-гидрокситриптофана, предшественника серотонина, o нарушение синтеза простых и сложных белков в тканях, что вызывает тяжелые повреждения мозга и нарушение функции печени у большинства больных.

Клиническая картина. Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Манифестация ФКУ происходит на первом году жизни, обычно в возрасте 2-6 мес.

Первым симптомом заболевания может стать рвота. Другими ранними проявлениями болезни служат вялость ребенка, чрезмерная сонливость, отсутствие интереса к окружающему, иногда беспокойство, плаксивость, также отмечаются срыгивания, нарушение мышечного тонуса, судороги.

Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии. Характерным признаком является повышенная потливость, от мочи и пота исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий.

Основы лечения. Единственным методом лечения является диетотерапия — исключение продуктов питания с высоким количеством фенилаланина. Вместо натурального белка используют специальные гидролизаты белка, частично или полностью лишенные фенилаланина.

Фенилкетонурия II

Этиология. Дефект дигидробиоптеринредуктазы.

Патогенез. В результате недостаточности фермента нарушается восстановление активной формы тетрагидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора гидроксилаз фенилаланина и триптофана. Вследствие этого нарушается превращение фенилаланина в тирозин, триптофана в 5-гидрокситриптофан.

Клиническая картина. В клинической картине преобладает тяжелая умственная отсталость, судороги, признаки повышенной возбудимости, мышечная дистония, хореиформные движения (непроизвольные трясущиеся движения головы, лица или конечностей). Нередко приводит к смерти в 2-3-летнем возрасте.

Основы лечения. В отличие от классической формы этот вариант не поддается лечению ранним ограничением содержания фенилаланина в пище. Лечение тетрагидробиоптерином неэффективно, так как он не проникает через гематэнцефалический барьер. Заместительная терапия L-ДОФА и 5-гидроокситриптофаном частично обходит блок в синтезе дофамина и серотонина.

блок4

Обмен тирозина и его нарушения

Тирозин, помимо участия в синтезе белков, является предшественником гормонов надпочечников адреналина, норадреналина, медиатора дофамина, гормонов щитовидной железы тироксина и трийодтиронина, пигментов.

Тирозинемия типа I

Клиническая картина. Существует две формы — острая и хроническая. Острая форма составляет большинство случаев заболевания с началом в возрасте 2-7 мес и смертью 90% больных в возрасте 1-2 года из-за недостаточности печени.

К симптомам относится гипотрофия, рвота, «капустный запах» от тела и мочи, задержка развития, кровоточивость, диарея, мелена, гематурия, желтуха, анемия, слабость мышц, дыхательные нарушения. Отмечают гипогликемию вследствие гиперплазии островковых клеток поджелудочной железы.

При хронической форме болезнь развивается позднее, медленнее прогрессирует. Продолжительность жизни около 10 лет.

Наблюдаются гипотрофия, цирроз печени и печеночная недостаточность, множественные дефекты почечной реабсорбции.

Основы лечения. Используется диета со снижением количества белка, фенилаланина и тирозина, инъекции глутатиона. Лечение малоэффективно. Необходима трансплантация печени.

Тирозинемия типа II

Гораздо более редкое заболевание по сравнению с тирозинемией I типа.
Клиническая картина. Наблюдается задержка умственного и физического развития, микроцефалия, катаракты. Поражения почек и печени не наблюдается.

Основы лечения. Эффективна диета с низким содержанием тирозина, при этом поражения кожи и роговицы быстро исчезают.

Тирозинемия новорожденных

Чаще наблюдается у недоношенных детей.

Клиническая картина. Наблюдается сниженная активность и летаргия. Аномалия считается безвредной. Дефицит аскорбиновой кислоты усиливает клиническую картину.

Алкаптонурия

Клиническая картина. Наиболее частым и постоянным симптомом является темная моча. Другим образом в детском возрасте болезнь не проявляется. С возрастом темное окрашивание хрящей, суставов, артрит.

Альбинизм

Клиническая картина. При полном отсутствии фермента — тотальная депигментация кожи, волос, глаз, причем окраска одинакова для всех расовых групп и не меняется с возрастом. Кожа не загорает, совершенно отсутствуют какие-либо пигментные пятна. Сильно выражены нистагм, светобоязнь, дневная слепота (т. к. имеется депигментация сетчатки и ускоренный распад родопсина), красный зрачковый рефлекс.

Основы лечения. Рекомендуется использовать различные средства защиты от ультрафиолетовых лучей.

Паркинсонизм

Клиническая картина. Наиболее распространенными симптомами являются ригидность мышц, скованность движений, тремор и самопроизвольные движения.

Основы лечения. Требуется систематическое введение лекарственных аналогов дофамина и применение ингибиторов моноаминоксидазы.

Глиоксиловая кислота и орнитин

Другой реакцией обезвреживания глиоксиловой кислоты является соединение с орнитином, и на выходе получается глицин и γ-полуальдегид глутамиловой кислоты. Реакция активно идет в печени.

Где взять орнитин? Орнинин образуется из аргинина в процессе обезвреживания мочевины.

Источники и механизмы образования свободного аммиака в организме

Наиболее активными продуцентами в кровь являются органы свысоким обменом аминокислот и биогенных аминов – нервная ткань, печень,кишечник, мышцы.

Блок5

Основные источники:

1. неокислительное дезаминирование некоторых аминокислот (серина, треонина, гистидина) – в печени.
2. окислительное дезаминирование глютаминовой кислоты во всех тканях, кроме мышечной.
3. катаболизм биогенных аминов – во всех тканях, в наибольшей степени – в нервной ткани.
4. дезаминирование амидов глютаминовой и аспарагиновой кислот – в печени и почках.
5. жизнедеятельность бактерий толстого кишечника.
6. распад пуриновых и пиримидиновых оснований во всех тканях.

Глицин как биосинтетическое промежуточное вещество

У высших эукариот D-аминолевулиновая кислота, ключевой предшественник порфиринов, биосинтезируется из глицина и сукцинил-КоА. Глицин предоставляет центральную субъединицу C2N всем пуринам.

21.

ОН

Синтез

холина:

CO2

CH 2

CH NH 2

CООН

3SAM 3SAГ

ОН

CH 2

CH 2

CH

CH 2

2

Этаноламин+

+

N

(CH

)

3

3

метилтрансфераза

NH 2

Холин

Этаноламин

сериндекарбоксилаза

Серин

ОН

Синтез лецитина

O

HC

O

R1

C

O

CH

R2

C

O

CH 2

O

P

OH

Н

О C CH 2 NH2

H2

Фосфатидилэтаноламин

O

3SAM 3SAГ

HC

O

Метилтрансфераза

R1

C

O

CH

R2

C

O

CH 2

O

Н

P О C CH 2 N+(CH 3)3

H2

OH

Фосфатидилхолин

22. Цистеин

Серосодержащая

условнозаменимая АК.

Синтезируется из

незаменимого метионина

и заменимого серина.

Нарушение

синтеза

цистеина

возникает

при

гиповитаминозе фолиевой кислоты, В6, В12 или

наследственных дефектах цистатионинсинтазы и

цистатионинлиазы.

Применение серина

 При нормальном питании получить дефицит серина проблематично, его достаточно много содержится в мясе, рыбе, молочных продуктах, а также в орехах и бобовых.  L-серин, как лекарственное средство назначают

• в комплексной терапии железо-дефицитной анемии
• в рамках комплексной терапии при белково-энергетической недостаточности, связанной с недостаточным питанием
• в пожилом возрасте для улучшения мозговой деятельности.

Биодобавку следует принимать между приемами пищи в дозе до 500 мг в сутки.

Орнитиновый цикл мочевинообразования: химизм, ферменты, энергетическая обеспеченность, связь с циклом трикарбоновых кислот и восстановительным аминированием

Синтез мочевины начинается в митохондриях (первая и вторая реакции), оставшиеся 3 идут в цитоплазме. Для переноса цитруллина и орнитина через митохондриальную мембрану существуют специальные переносчики. В образовании одной молекулы мочевины участвуют 1 молекула NH4+, 1 молекула CO2, аминогруппа, 1 молекула аспарагиновой кислоты, затрачивается 4 макроэргические связи 3 молекул АТФ.

Взаимосвязь ЦТК и Орнитинового цикла.

Фумарат, образующийся в результате расщепления аргининосукцината, превращается в малат, который затем переносится в митохондрии, включается в ЦТК и дегидрируется с образованием ЩУК. Эта реакция сопровождается выделением 3 молекул АТФ, которые и компенсируют затраты энергии на синтез одной молекулы мочевины.

Передозировка

Серин увеличивает уровень сахара в крови, поэтому лицам с сахарным диабетом лучше воздержаться от применения коммерческих препаратов с серином.

Передоз серина возможен лишь при превышении рекомендованных концентраций при потреблении коммерческих препаратов. На передозировку указывает возникновение тошноты, рвоты.  Возможно сгущение крови, нарушения мозговой деятельности в виде каталепсии, гиперактивности, бессонницы.

Еще раз подчеркну, что необходимости в потреблении коммерческих препаратов серина обычными людьми нет.

25. Использование ФАФС

1.В обезвреживании ксенобиотиков:

CH 3

ФАФС

CH 3

ФАФ

ФАФС

O

сульфотрансфераза

OH

Крезол

ФАФ

O

S OH

O

Крезолсерная

кислота

O

сульфотрансфераза

OH

Фенол

O

S OH

Фенолсерная O

кислота

2.В синтезе гликозаминогликанов (сульфирование ОНгрупп производных глюкозы, галактозы

сульфотрансферазой)

29. Аспарагиновая кислота

Заменимая АК.

Синтезируется из ЩУК

Глу

O

Глюкоза

HOOC

H2

C C

ЩУК

а-КГ

NH 2

HOOC

COOH

АСТ

H2

C C

H

COOH

аспартат

1. Используется в синтезе белков, липидов, углеводов;

2. Участвует в орнитиновом цикле при синтезе мочевины;

3. Участвует в синтезе карнозина, анзерина, пуриновых и

пиримидиновых нуклеотидов, N-ацетиласпарагиновой

кислоты.

31. Фенилаланин

Фенилаланин — незаменимая АК, которая

содержится в достаточных количествах в пищевых

продуктах. Фенилаланин идет в основном на

синтез белков и тирозина.

OH

О2

Белки

Fe2+

CH 2

HC

CH 2

NH 2

COOH

HC

NH 2

COOH

Тир

Фен

Фенилаланинмонооксигеназа

Реакция необходима

для удаления избытка

фенилаланина, так как

высокие концентрации

его токсичны для

клеток.

34. Обмен тирозина в меланоцитах

OH

О2

O

OH

OH

HC

N

H

O

Cu2+

CH 2

COOH

ДОФАхром

CH 2

NH 2

COOH

Эумеланины

(черные и коричневые)

HC

N

NH 2

COOH

Тир

ДОФА

Тирозиназа

NH 2

HC

C

H2

COOH

S

Бензотиазин

Феомеланины

(желтые, красно-коричневые)

35.

Эумеланин

Полимер

• Вместо –СООН,

может быть –Н.

• стрелка

показывает

продолжение

полимера

Феомеланин

Полимер

• Вместо –СООН,

может быть –Н.

• стрелка

показывает

продолжение

полимера

36.

Цвет волос в зависимости от соотношения пигментов

37. Катаболизм тирозина в печени

Тирозингидроксифенилпируватаминотрансфераза

диоксигеназа

OH

OH

OH

O2 CO2

а-КГ глу

В6

CH 2

CH 2

HC

NH 2

COOH

Тир

C

вит. С, Fe2+

O

COOH

п-гидроксифенилпируват

OH

диоксигеназа

гомогентизиновой

кислоты

О2

Fe2+

C COOH

H2

Гомогентизиновая

кислота

HOOC

OH

C COOH

H2

O

Фумарилацетоацетат

COOH

CH 3

CH

C

CH

CH 2

COOH

COOH

O

Фумарат

Ацетоацетат

Фумарилацетоацетатгидролаза

38. Незаменимая АК. Является предшественником ряда важных биологически активных веществ, в частности серотонина и рибонуклеотида никотиново

Триптофан

Незаменимая АК.

Является предшественником ряда

важных биологически активных

веществ, в частности серотонина и

рибонуклеотида никотиновой

кислоты.

39.

В физиологических условиях >95% триптофана метаболизирует по

кинурениновому пути и 1% по серотониновому пути.

NH 2

H2

C CH COOH

NH 2

H2

C CH COOH

C

C

O

Три

N

H

O

O

O2

триптофандиоксигеназа

НАДН2 НАД+

НСООН

Кинуренинформилаза

N C

H

H

Формилкинуренин

NH 2

H2

C CH COOH

C

NH 2

H2

C CH COOH

NH 2

Кинуренин

COOH

COOH

O

O2

Кинуренингидроксилаза

Аланин

NH 2

Кинурениназа

OH

Оксикинуренин

COOH

ФРПФ

N

COOH

рибозо-5ф

Рибонуклеотид

холиновой кислоты

СО2

NH 2

O2

N

COOH

Оксидаза

Холиновая

Оксиантраниловая

кислота

кислота

COOH

OH

АТФ NH3

CONH 2

N

N

рибозо-5ф

рибозо-5ф-О-ф-аденозин

Рибонуклеотид

холиновой кислоты

НАД+

40.

• Схема серотонинового пути:

NH 2

H2

HO

C CH COOH

N

H

Триптофан

NH 2

H2

C CH COOH HO

N

H

В6

CO2

O2

H2O

НАДФН2 НАДФ+ 5-окситриптофан

фен-гидроксилаза

Декарбоксилаза

1. Серотонин образуется в

надпочечниках, ЦНС и тучных

клетках.

2. Возбуждающий нейромедиатор

средних отделов мозга

(проводящих путей) и гормон.

3. Стимулирует сокращение гладкой

мускулатуры, вазоконстриктор,

регулирует АД, температуру тела,

дыхание, антидепрессант.

H2

C

N

H

серотонин

Мелатонин

NH 2

CH 2

41. Гниение триптофана в кишечнике

NH 2

H2

C CH COOH

N

H

Глицин

CH 3

N

H

Триптофан

Скатол

CO2

N

H

Триптамин

N

H

Индол

Триптамин относиться к психоделикам

H2 H2

C C NH 2

Главные биохимические мишени триптаминов —

5-HT2A, 5-HT2C и 5-HT1A серотониновые

рецепторы.